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肾性贫血是慢性肾脏病（CKD）患者常见的合并症，随着CKD的进展患病率逐渐增加。有研究表明，中国透析患者的肾性贫血患病率高达91.6%~98.2%。那么，是什么原因导致CKD患者发生肾性贫血的呢？肾性贫血的治疗方法又有哪些呢？
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一、肾性贫血的机制与定义
肾脏除了滤过功能外，其内分泌功能也是极为重要的。红细胞生成素（EPO）是一种主要在肾脏合成的激素，它可以刺激骨髓生产红细胞，维持正常的红细胞水平。与健康人群相比，肾脏疾病患者的EPO水平往往较低，长期而言，可能影响患者的Hb水平，进而造成肾性贫血。当然，除了EPO外，铁缺乏及代谢障碍、营养不良（CKD引起的食欲减弱）、甲状旁腺功能亢进、炎症状态、尿毒症毒素和失血都可能引起贫血1-6。
目前，我国对肾性贫血的定义为居住海平面地区的成年人，男性血红蛋白（Hb）<130 g/L，非妊娠女性Hb<120 g/L，妊娠女性Hb<110 g/L，可诊断为贫血；但应考虑患者年龄、种族、居住地的海拔高度对Hb的影响。
二、肾性贫血的流行现状
2016年公布的一项研究表明，在2420例非透析CKD患者中，只有39.8%的贫血患者接受EPO治疗，27.1%的患者接受铁剂治疗；22.7%的患者Hb<70 g/L时才开始治疗，治疗后Hb达到110~120 g/L者仅为8.2%1。近期公布了大型国际性前瞻性队列研究透析预后与实践模式研究（DOPSS）的研究结果，中国维持性血液透析患者的Hb水平达标率仅为34.4%，形势极为严峻3！
三、诊断与监测
1、明确是否有其他贫血病因
肾性贫血是复杂的临床问题，必须接受系统性检查和评估，方可正确诊断。2005年NICE发布的CKD贫血指南就已经提出，应考虑肾性贫血的病因。当估算肾小球滤过率（eGFR）＜60ml/min/1.73㎡时，患者的贫血可能与肾脏相关，而当eGFR≥60ml/min/1.73㎡时，即便患者患有肾病，其贫血可能与其他原因相关4。比如，是否存在营养不良，溶血性贫血，出血性贫血以及血液系统疾病1,4。只有排除这些病因后，方可确诊患者为肾性贫血。
2、肾性贫血的危险因素
正确评估肾性贫血的危险因素是正确治疗肾性贫血的重要基石。通常而言，肾性贫血患者的危险因素包括1-4：
①评估是否有甲状旁腺功能亢进，可检测全段甲状旁腺素（iPTH）；
②评估患者的炎症状态，推荐检测C反应蛋白；
③评估患者的营养状态，未透析患者包括体格检查、血糖、血脂、血清白蛋白等，透析患者除了检测上述指标外，还可检查标化氮表现率蛋白当量（nPNA）、蛋白分解代谢率（PCR）等；
④评估患者的铁水平，包括血清铁蛋白（SF）、转铁蛋白饱和度（TSAT）等；
⑤评估透析患者的透析充分性，避免尿毒症毒素在患者体内积累，具体标准可参考血液净化标准操作规程（2021版）。
3、监测
2012年的KDIGO肾性贫血指南建议的监测频率为：CKD 3期及以上的患者应常规进行贫血筛查，CKD 3期每年1次，CKD 4~5期非透析患者每年至少2次，透析和腹膜透析患者每3个月至少1次5。我国指南建议，合并贫血和贫血初始治疗阶段的CKD患者，至少每月检测1次血常规、网织红细胞计数以及SF和TSAT，而对于稳定患者则为3个月检测1次。值得注意的是，对于怀疑为非肾性贫血或对ESAs治疗反应低的患者，应检验血清叶酸，维生素B12，必要时行骨髓象检查1。
四、肾性贫血治疗的靶目标与原则
我国指南建议肾性贫血治疗的Hb靶目标为：Hb≥110 g/L，但不超过130 g/L；应根据患者的年龄、透析方式、生理需求及并发症情况，个体化调整Hb靶目标1。
肾性贫血的铁代谢指标的靶目标为SF>100 μg/L且TSAT>20%，或者CHr>29 pg/红细胞和（或）sTfR/log Ferritin比值≤21。
肾性贫血的总体治疗原则为避免/减少输血，减少心血管事件发生，改善认知功能、提高生活质量以及降低全因死亡风险1-5。
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五、肾性贫血治疗的治疗
目前，较为成熟的肾性贫血治疗方案有3类，分别为促红细胞生成素类药物（ESAs）、铁剂和低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂（HIF-PHI）。值得注意的是，ESAs和HIF-PHI治疗都需要纠正患者的铁缺乏。
1、ESAs
ESAs可以有效纠正肾性贫血，但在使用前应尽可能的纠正铁缺乏或炎症状态等可能加重肾性贫血的危险因素。对于纠正铁缺乏后，Hb＜100g/L的患者，应给予ESAs治疗，不建议Hb≥100g/L的非透析CKD患者接受ESAs治疗1。
应控制Hb的增速，每月增加10~20g/L。增加过快时应减量甚至停药，若患者的Hb达到115g/L时，就应停药；若达到/接近130g/L时应该停药。值得注意的是，患者对ESAs的反应有较大个体化差异，因此，初始治疗剂量按照说明书给药，维持剂量则因人而异1,3-5。
目前，我国常见的ESAs主要有3类1,3：
①第一代ESAs：rHuEPO，初始剂量每周50~150 U/kg，分1~3次给药。
②第二代ESAs：达依泊汀α，初始剂量0.45 μg/kg，每1~2周给药1次。
③第三代ESAs：CERA，又称甲氧聚二醇重组人EPO，初始剂量0.6 μg/kg，每2~4周给药1次。
2、铁剂
首先铁剂的使用与患者的铁缺乏高度相关，即存在绝对铁缺乏患者，无论是否接受ESAs治疗，应给予铁剂治疗；存在功能性铁缺乏患者，应权衡治疗获益与风险后决定是否给予铁剂治疗1。
在开始铁剂治疗前，应评估患者是否存在其他潜在缺铁原因，如失血、铁吸收受损和慢性炎症1,4,5。对于存在铁吸收受损的患者，不建议接受口服铁剂的治疗4。
对于未接受透析的CKD和腹膜透析患者，首选口服铁剂，可治疗1~3个月，如不耐受或无效，则可转为静脉铁剂；血液透析患者则推荐静脉铁剂治疗，青壮年血透患者可选择高剂量低频次静脉铁剂治疗，老年血透患者则避免高剂量低频次静脉铁剂治疗1。
满足以下任何一项铁超载标准应停止铁剂治疗：SF>800 μg/L和TSAT>50%；低色素红细胞百分比（HRC%）<10%和（或）CHr>33 pg/红细胞或sTfR<1 000 μg/L1。不过欧洲肾脏病最佳实践指南则建议铁超载的标准为SF>800 μg/L和TSAT>30%6，提示，在不同人群中铁超载的生物指标可能有所不同4。
铁剂的补充实际上应以口服为主，因为注射静脉铁剂后人类和动物模型均可观察到短暂的氧化应激。从机制上而言，这种氧化应激会造成机体的感染、动脉粥样硬化和住院的发生风险增加。在一项纳入32000例透析患者的观察性研究中，高剂量注射铁剂与死亡、住院和心血管事件发生风险增加相关。另一项纳入58058例透析患者的研究发现，静脉注射铁剂的剂量与死亡相关。若铁剂剂量≥400mg/月，则患者死亡的风险显著增高4。除此以外，还有许多新型铁剂值得大家关注，如下所示4：
①柠檬酸铁，特点为口服补铁的同时还可以降低血磷
②麦芽糖醇铁，与现行铁剂相比，胃肠道不良反应发生风险较低，生物利用度较高；
③焦磷酸柠檬酸铁(FPC)，可以通过透析液给药而非静脉注射，降低静脉注射相关不良事件的发生风险。此外，在终末期肾脏病患者中，与安慰剂相比FPC可以维持Hb、TSAT和铁蛋白水平，并且降低ESAs的剂量；
④脂质体包裹铁，这是一种新型铁剂。焦磷酸铁被包裹在磷脂双分子层中，从而减少铁剂对胃肠道的副作用。初步数据表明，这种新型铁剂可以改善患者的Hb，并降低副作用的发生风险。然而，这种新型铁剂能否用于CKD患者尚需更多研究。
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3、HIF-PHI
HIF-PHI可以有效治疗肾性贫血，不论是非透析或透析CKD患者，口服治疗可以增加腹膜透析和非透析CKD患者治疗的便利性。当Hb＜100g/L时，可考虑给予HIF-PHI治疗。值得注意的是，在HIF-PHI治疗期间应全程监测铁代谢状态，必要时联合铁剂治疗。HIF-PHI的靶目标与ESAs相同，即维持Hb≥110g/L，但不超过130g/L。HIF-PHI的剂量也是有较大个体化差异，需根据患者Hb水平调整剂量，维持Hb稳定在靶目标范围内1,3。
HIF-PHI已在全球许多国家上市，如中国、日本、欧盟等。与传统ESAs不同，它是一种口服制剂，对患者的影响较小，患者依从性较高，为患者提供了更多选择1-5。
总的来说，肾性贫血是CKD患者的常见并发症，医生应时刻牢记治疗肾性贫血的总体原则，即避免/减少输血，减少心血管事件发生，改善认知功能、提高生活质量以及降低全因死亡风险。希望我国肾性贫血的达标率逐年递增，使更多患者受益。
参考文献
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3. 基层医生慢性肾脏病管理建议专家组. 维持性血液透析肾性贫血管理流程专家建议[J]. 中国实用内科杂志, 2023, 43(3): 206-209.
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5. KDIGOClinical Practice Guideline Working Group. KDIGO clinical practice guideline for anemia in chronic kidney disease[J]. Kidney Int, 2012, Suppl 2: 1-335.
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